Wat beïnvloedt het tempo waarin het coronavirus muteert?

Hoewel virussen door veel biologen niet echt als levensvormen worden gezien, kunnen ze net als levende cellen muteren en zich verder ontwikkelen door voortdurend nieuwe varianten te creëren.

Zonder genetische mutaties zouden er geen mensen zijn. Er zouden zelfs helemaal geen levende wezens op aarde zijn – geen zoogdieren, insecten, planten of zelfs maar bacteriën.

Mutaties zijn minuscule vergissingen in het genetische materiaal van levensvormen en doen zich op elk willekeurig moment voor wanneer een cel een kopie van zichzelf maakt. Mutaties vormen daarmee het basismateriaal van de evolutie op aarde, want ze creëren variëteit in een bepaalde populatie, waardoor de natuurlijke selectie zijn werk kan doen door het bevoordelen van gunstige mutaties. Op deze wijze is de nek van de giraffe lang genoeg geworden om de bladeren van boomtoppen te bereiken of konden rupsen zich als vogelpoep camoufleren om aan de aandacht van roofdieren te ontsnappen.

Maar in het midden van een pandemie klinkt het woord ‘mutatie’ wat onheilspellend. Hoewel veel biologen vinden dat virussen technisch gesproken geen levensvormen zijn, kunnen deze ziekteverwekkers levende cellen binnendringen en daar kopieën van zichzelf maken. Daarbij treden mutaties op, kleine veranderingen in de genetische code van het virus, en die veranderingen kunnen het virus helpen om menselijke cellen gemakkelijker binnen te dringen en ons immuunstelsel te omzeilen. Drie van de mutaties die zich in het SARS-CoV-2-virus hebben voorgedaan, waren voor experts aanleiding om te pleiten voor extra maatregelen tegen de verspreiding van het coronavirus.

Maar deze nieuwe stammen zijn slechts enkele van de duizenden SARS-CoV-2-varianten die sinds het begin van de pandemie zijn ontstaan. “We creëren momenteel varianten bij de vleet, omdat er zoveel mensen met SARS-CoV-2 besmet zijn,” zegt Siobain Duffy, expert in de evolutie van virussen aan de Amerikaanse Rutgers School of Environmental and Biological Sciences.

Veel van die varianten zijn alweer verdwenen. Waarom verandert het virus en waarom verdwijnen sommige versies daarna weer? Welke mechanismen zijn betrokken bij de evolutie van virussen?

“Een virus verandert voortdurend, omdat zijn biologie dat voorschrijft,” zegt Simon Anthony, viroloog en expert op het gebied van infectieziekten aan de University of California in Davis. “De vraag is dus: zijn deze verandering voor ons van belang?”

Replicatie van de genetische code

Een succesvol virus is een virus dat erin slaagt méér kopieën van zichzelf te maken dan andere versies. Maar deze microscopisch kleine ‘wezens’ kunnen in hun eentje niet zoveel uitrichten. Virussen zijn eigenlijk weinig meer dan opgerolde stukjes genetisch materiaal in een omhulsel van eiwitten en soms in een tweede buitenschil. Om zich te vermeerderen moeten ze eerst een gastheer vinden. Daartoe hecht een virus zich aan een cel en stort er zijn genetisch materiaal in uit. Binnenin wordt de cellulaire machinerie door het virusmateriaal gekaapt, zodat het virus een nieuwe generatie afstammelingen kan produceren.

Maar telkens wanneer het virus zichzelf kopieert, bestaat er de kans op kleine typefoutjes of mutaties in de lange reeks ‘letters’ waaruit een DNA- of RNA-streng bestaat.

De meerderheid van deze mutaties zijn schadelijk voor het virus of de gastheer, waardoor deze typefouten zichzelf niet verder vermeerderen. Duffy legt uit dat mutaties bijvoorbeeld veranderingen kunnen aanbrengen in de eiwitbouwstenen die in het DNA of RNA zijn gecodeerd, waardoor de uiteindelijke vorm van dat eiwit verandert en het zijn werk niet meer kan doen.

“Het bouwt niet langer van die mooie kleine alfa-helices die het normaliter bouwt,” zegt ze over een veel voorkomende structuur van eiwitten. “Of het creëert niet langer die fraai opgevouwen laagjes die het normaliter creëert.”

Veel andere mutaties zijn ‘neutraal’, in de zin dat ze geen gevolgen hebben voor de manier waarop het virus of de gastheercel zichzelf vermeerdert. Dat soort mutaties kunnen zich soms door toeval verder verspreiden onder een populatie die die nog niet aan andere varianten van het virus is blootgesteld. “Het is de enige variant die toevallig in de buurt is,” zegt Anthony.

Slechts een paar mutaties blijken gunstig te zijn voor een virus of zijn gastheercel. Door sommige veranderingen wordt een virus bijvoorbeeld beter in het overspringen van de ene gastheer op de andere, waardoor het varianten in zijn omgeving kan verdringen. Dat is wat er is gebeurd met de SARS-CoV-2-variant B.1.1.7, die voor het eerst in Groot-Brittannië opdook en zich inmiddels naar ruim tien andere landen heeft verspreid. Wetenschappers denken dat deze variant ongeveer 50 procent besmettelijker is dan eerdere vormen van het virus, waardoor het duidelijk een voorsprong heeft op zijn evolutionaire concurrenten.

Tempo van evolutie

Mutaties doen zich op willekeurige momenten voor, maar het tempo waarin dat gebeurt, is niet willekeurig maar afhankelijk van het virus zelf. De enzymen met behulp waarvan het DNA van een virus wordt gekopieerd, DNA-polymerase, kunnen de gekopieerde DNA-strengen ‘doorlezen’ en er typefouten uit halen, waardoor elke generatie van kopieën maar weinig mutaties bevat.

Maar RNA-virussen, waaronder ook SARS-CoV-2, zijn de evolutionaire gokkers van deze microscopische wereld. Het RNA-polymerase waarmee deze virussen worden gekopieerd, is over het algemeen geen goede corrector, waardoor RNA-virussen de neiging hebben om veel meer mutaties voort te brengen – soms wel een miljoenmaal méér dan het DNA in de cellen van hun gastheren.

Coronavirussen hebben een iets lager mutatietempo dan de meeste andere RNA-virussen, omdat ze in staat zijn wat licht ‘redactiewerk’ uit te voeren. “Maar dat is niet genoeg om te voorkomen dat dit soort mutaties zich ophopen,” zegt viroloog Louis Mansky, directeur van het Institute for Molecular Virology van de University of Minnesota. Dus toen het nieuwe coronavirus zich over de hele wereld begon te verspreiden, was het onvermijdelijk dat daarbij een hele reeks varianten zou ontstaan.

Het werkelijke tempo waarin een virus muteert, is lastig te meten. “De meeste van die mutaties blijken dodelijk voor het virus te zijn, dus die zul je nooit actief zien groeien en zich ontwikkelen binnen de viruspopulatie,” zegt Mansky.

In plaats daarvan kan de zogenaamde ‘fixatiesnelheid’ van een virus worden bepaald aan de hand van genetisch onderzoek onder patiënten. Met dit begrip wordt uitgedrukt hoe vaak mutaties die zich in een viruspopulatie ophopen en daarna definitief in die populatie ‘fixeren’ (‘vestigen’). In tegenstelling tot de mutatiesnelheid wordt dit getal over een langere periode berekend. Hoe meer een virus zich kan verspreiden, des te meer kansen het heeft om kopieën van zichzelf te maken en des te hoger is zijn ‘fixatiesnelheid’ en de snelheid waarmee het zich verder ontwikkelt, zegt Duffy.

Voor SARS-CoV-2 schatten wetenschappers dat zich ongeveer elke elf dagen een nieuwe variant in de viruspopulatie ‘vestigt’. Maar dat proces verloopt niet altijd in een gestaag tempo.

In december 2020 trok de variant B.1.1.7 de aandacht van experts toen de 23 mutaties van deze stam plotseling in het Engelse graafschap Kent opdoken en zich daar snel verspreidden. Sommige wetenschappers denken dat een chronisch zieke patiënt het virus langere tijd de gelegenheid heeft gegeven om zichzelf te kopiëren en daarbij te muteren en dat de variant zich vervolgens onder druk van het gebruik van bloedplasma van herstelde patiënten verder heeft ontwikkeld. Volgens Duffy was niet elke mutatie van deze variant gunstig voor het virus, maar sommige stelden de stam in staat om zich sneller te verspreiden.

Universum van virussen

De evolutie wordt voortgedreven door mutaties, maar deze typefouten zijn niet de enige manier waarop een virus in de loop der tijd kan veranderen.

Sommige virussen, zoals het griepvirus influenza, hebben andere methoden om hun diversiteit te vergroten. Influenza bestaat uit acht genetische segmenten, die allemaal opnieuw gerangschikt kunnen worden (een proces dat ‘virale verschuiving’ wordt genoemd) wanneer meerdere virussen één en dezelfde cel binnendringen en zich daar tegelijkertijd vermeerderen. Wanneer de viruskopieën in hun eiwitcapsules worden ingepakt, kunnen de RNA-segmenten waaruit ze zijn voortgekomen vermengd raken en als Legoblokjes opnieuw worden gerangschikt. Door dit proces kan de werking van een virus heel snel veranderen of ‘verschuiven’. Zo leidde een ‘virale verschuiving’ van een griepstam die onder varkens, vogels en mensen circuleerde tot de H1N1-pandemie van de ‘Mexicaanse griep’ of ‘varkensgriep’.

Maar in tegenstelling tot griepvirussen zijn coronavirussen niet in segmenten ingedeeld die opnieuw kunnen worden gerangschikt. Desalniettemin kan de werking van coronavirussen een zekere ‘verschuiving’ vertonen tijdens een proces dat ‘recombinatie’ wordt genoemd. Met behulp van de enzymen die kopieën van het virus maken, worden daarbij segmenten van het genoom van één bepaald virus ontrafeld en gespleten en vervolgens verbonden met het genoom van een ander virus. Wetenschappers weten nog niet precies of dit proces een belangrijke rol speelt in de evolutie van het SARS-CoV-2-virus.

Meer inzicht in de dynamiek van SARS-CoV-2 is van vitaal belang om ervoor te zorgen dat behandelingen en vaccins het ontwikkelingstempo van het virus bijhouden. Voorlopig zijn de nu beschikbare vaccins werkzaam tegen de ernstiger symptomen van alle virusvarianten.

En het onderzoek naar de evolutie van het SARS-CoV-2-virus kan misschien antwoord geven op een andere belangrijke vraag: waar kwam dit nieuwe coronavirus vandaan? Hoewel het virus waarschijnlijk is ontstaan in vleermuizen, zitten er nog veel hiaten in het verhaal over de herkomst van SARS-CoV-2 en het overspringen op menselijke gastheren. Door deze hiaten op te vullen kunnen we de mens in de toekomst beter beschermen.

“Als wereldwijde samenleving willen we niet dat dit opnieuw gebeurt,”